當(dāng)前證據(jù)表明，硫化氫（H?S）在腦功能中扮演重要角色，可能作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)信使發(fā)揮作用。在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，H?S由氨基酸半胱氨酸通過(guò)胱硫醚β-合成酶（CBS）催化生成，同時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物絲氨酸（Ser）。由于CBS是一種鈣離子和鈣調(diào)蛋白依賴性酶，H?S的生物合成應(yīng)受細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的急性調(diào)控。此外，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為CBS的變構(gòu)激活劑也參與調(diào)控。

過(guò)去十年在闡明H?S在生理和病理?xiàng)l件下的細(xì)胞水平作用方面取得重大進(jìn)展。生理水平的H?S首次被證明選擇性刺激NMDA受體介導(dǎo)的電流。這種刺激促進(jìn)海馬LTP誘導(dǎo)，但僅在弱強(qiáng)直刺激存在下。H?S單獨(dú)不誘導(dǎo)LTP，表明H?S主要在活躍突觸促進(jìn)LTP（Abe and Kimura,1996;Kimura,2000）。H?S增強(qiáng)NMDA受體功能的潛在機(jī)制尚不清楚，盡管一種可能的途徑是通過(guò)氧化還原調(diào)節(jié)散布于神經(jīng)元NMDA受體胞外域的巰基，這些巰基對(duì)氧化/還原劑敏感。許多內(nèi)源性（如吡咯喹啉醌、硫辛酸、活性氧自由基、谷胱甘肽、二氫硫辛酸）和外源性分子（氰化物、氟吡?。┠軌蜓趸瓦€原NMDA受體（Dingledine et al.,1999），分別導(dǎo)致受體反應(yīng)減弱和增強(qiáng)。因此，H?S可能憑借其還原特性激活NMDA受體。一個(gè)可能的氧化還原調(diào)節(jié)位點(diǎn)是位于NR1亞基胞外域的Cys對(duì)（Cys744和Cys798）（Sullivan et al.,1994）。

在細(xì)胞內(nèi)，H?S通過(guò)cAMP生成增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的反應(yīng)。外源性H?S增加大鼠原代大腦和小腦神經(jīng)元培養(yǎng)物或某些神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞系中cAMP生成（Kimura,2000）。cAMP在LTP啟動(dòng)和晚期激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）（Roberson and Sweatt,1996;Abel et al.,1997）。激活的PKA可能進(jìn)而磷酸化NMDA受體亞基NR1、NR2A和NR2B的特定位點(diǎn)，以增強(qiáng)NMDA電流（這對(duì)LTP誘導(dǎo)至關(guān)重要）（Leonard and Hell,1997;Tingley et al.,1997）。因此，cAMP可能通過(guò)磷酸化NMDA受體調(diào)節(jié)LTP。除此之外，H?S還通過(guò)cAMP途徑以劑量依賴性方式減少對(duì)NMDA作出反應(yīng)所需時(shí)間，即增加NMDA受體對(duì)其配體的敏感性。

最近還顯示，H?S上調(diào)γ-氨基丁酸（GABA）B受體（GABABR），這是一種位于突觸前和突觸后位點(diǎn)的G蛋白偶聯(lián)受體（Han et al.,2005）。刺激突觸后受體產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制性突觸后電位，導(dǎo)致K?電導(dǎo)增加，對(duì)抑制性神經(jīng)傳遞的微調(diào)很重要。H?S已顯示通過(guò)增加K?外流（可能通過(guò)ATP依賴性K?（KATP）通道）使CA1區(qū)和中縫背核神經(jīng)元超極化（Reiffenstein et al.,1992）。在突觸前位點(diǎn)，GABABR通過(guò)抑制電壓敏感性Ca2?通道調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)（如GABA和Glu）釋放。H?S上調(diào)GABABR表達(dá)暗示H?S可能在維持腦內(nèi)興奮/抑制平衡中起作用。

除其神經(jīng)調(diào)節(jié)作用外，H?S已被證明在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境中保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激。公認(rèn)還原型谷胱甘肽（GSH）是腦中重要的抗氧化防御。它通過(guò)清除自由基和其他活性物質(zhì)、去除過(guò)氧化氫和脂質(zhì)過(guò)氧化物、防止生物分子氧化來(lái)保護(hù)大腦（Wu et al.,2004綜述）。H?S與GSH具有相似的神經(jīng)保護(hù)特性，在體外具有相當(dāng)?shù)男Я?。這已通過(guò)H?S的能力得到證明：（i）抑制次氯酸介導(dǎo)的氧化損傷（Whiteman et al.,2005）；（ii）抑制過(guò)氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的蛋白質(zhì)硝化和細(xì)胞毒性（Whiteman et al.,2004）。此外，H?S在體外輕易清除過(guò)氧化氫（H?O?）（Geng et al.,2004），后者是大多數(shù)細(xì)胞氧化應(yīng)激的重要來(lái)源。盡管神經(jīng)元（和膠質(zhì)細(xì)胞）內(nèi)谷胱甘肽水平在毫摩爾濃度范圍，但腦內(nèi)其細(xì)胞外水平幾乎為零（Halliwell,2001;Bayir et al.,2002;Whiteman et al.,2005）。因此，細(xì)胞外環(huán)境高度依賴其他穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的非谷胱甘肽抗氧化劑（如抗壞血酸）清除自由基（Rice,2000）。因此，由于其高內(nèi)源性生成、易擴(kuò)散特性和與GSH相當(dāng)?shù)膹?qiáng)抗氧化效力，H?S可能成為腦細(xì)胞外微環(huán)境中另一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑候選物。

H?S增加神經(jīng)元中還原型谷胱甘肽（GSH）的生成（Kimura and Kimura,2004）。NaHS處理本身能夠通過(guò)增強(qiáng)γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）活性和上調(diào)Cys（GSH合成的限速底物）轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)增加谷胱甘肽量。這種谷胱甘肽含量的增加被證明保護(hù)神經(jīng)元免受氧毒性（一種由氧化應(yīng)激引發(fā)的程序性細(xì)胞死亡），后者由高濃度Glu觸發(fā)。H?S還通過(guò)激活A(yù)TP依賴性K?（KATP）和Cl?通道以及增加谷胱甘肽水平，保護(hù)永生化小鼠海馬細(xì)胞系細(xì)胞免受氧化性Glu毒性。通過(guò)這兩種機(jī)制，H?S能夠在不同類型的神經(jīng)細(xì)胞中提供對(duì)Glu誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的完全保護(hù)，將細(xì)胞活力提高至未用Glu處理的神經(jīng)元相似水平（Kimura and Kimura,2004;Kimura et al.,2006）。

膠質(zhì)細(xì)胞

H?S在膠質(zhì)細(xì)胞中扮演重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為膠質(zhì)細(xì)胞的主要類型，在維持神經(jīng)元興奮性、調(diào)節(jié)腦pH穩(wěn)態(tài)以及攝取突觸周圍的多種神經(jīng)遞質(zhì)（包括谷氨酸）中發(fā)揮關(guān)鍵作用（Koehler et al.,2006）。更重要的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度（[Ca2?]i）的充分增加能夠誘導(dǎo)并傳播至鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)散性鈣離子升高波，稱為“鈣波”（Dani et al.,1992）。與神經(jīng)元通過(guò)產(chǎn)生動(dòng)作電位傳遞信號(hào)不同，星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)鈣信號(hào)相互通訊（Braet et al.,2004綜述）。這為星形膠質(zhì)細(xì)胞作為合胞體調(diào)節(jié)神經(jīng)元和血管功能提供了基礎(chǔ)，暗示膠質(zhì)細(xì)胞在突觸傳遞中的整體調(diào)節(jié)作用（Braet et al.,2004;Koehler et al.,2006）。外源性H?S可在原代星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物和海馬切片中引發(fā)鈣波（Nagai et al.,2004）。這種由H?S觸發(fā)的鈣波之前會(huì)伴隨[Ca2?]i的升高，該升高通過(guò)質(zhì)膜上的鈣通道介導(dǎo)鈣內(nèi)流，并在較小程度上通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣釋放實(shí)現(xiàn)。在腦切片中，H?S引起的[Ca2?]i增加會(huì)擴(kuò)散至鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞群并觸發(fā)鈣波。

與小膠質(zhì)細(xì)胞不同，小膠質(zhì)細(xì)胞作為常駐中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞群體，在外來(lái)挑戰(zhàn)時(shí)可被激活，類似于外周巨噬細(xì)胞（Farber and Kettenmann,2005綜述）。小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋD）（Wojtera et al.,2005）和帕金森病（Kim and Joh,2006）等神經(jīng)元疾病的進(jìn)展中被認(rèn)為發(fā)揮作用。我們近期發(fā)現(xiàn)，外源性H?S應(yīng)用可顯著提高小膠質(zhì)細(xì)胞的[Ca2?]i，且呈劑量依賴性（Lee et al.,2006）。外源性H?S通過(guò)質(zhì)膜介導(dǎo)鈣內(nèi)流以及細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣離子觸發(fā)鈣內(nèi)流。這種內(nèi)流部分依賴于腺苷酸環(huán)化酶的激活，且獨(dú)立于磷脂酶C-蛋白激酶C-三磷酸肌醇通路。此外，抑制內(nèi)源性H?S合成顯著降低[Ca2?]i，表明內(nèi)源性H?S可能對(duì)[Ca2?]i穩(wěn)態(tài)具有正向調(diào)節(jié)作用。除作為第二信使外，鈣離子作為整合因子控制小膠質(zhì)細(xì)胞在靜息和激活狀態(tài)下的行為，其中基礎(chǔ)鈣濃度升高是脂多糖（LPS）刺激后激活小膠質(zhì)細(xì)胞的特征（Hoffmann et al.,2003）。憑借H?S的易擴(kuò)散特性，可以合理推測(cè)H?S可能通過(guò)升高鄰近小膠質(zhì)細(xì)胞的基礎(chǔ)鈣水平在激活它們中發(fā)揮作用。

神經(jīng)炎癥是一種由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的過(guò)程，可由全身組織損傷引發(fā)，但最常見的是與神經(jīng)系統(tǒng)直接損傷相關(guān)。神經(jīng)炎癥涉及激活免疫細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的神經(jīng)-免疫相互作用（Myers et al.,2006）。目前認(rèn)識(shí)到所有主要的神經(jīng)病理狀態(tài)均以顯著的炎癥反應(yīng)為特征，這些反應(yīng)主要由膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)。激活的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生各種促炎或抗炎趨化因子，被認(rèn)為對(duì)啟動(dòng)和引導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腦組織并協(xié)調(diào)其活動(dòng)至關(guān)重要（Morale et al.,2006）。小膠質(zhì)細(xì)胞是駐留于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特化巨噬細(xì)胞，其在神經(jīng)炎癥中的激活作用至關(guān)重要（Moore and O'Banion,2002;Craft et al.,2005）。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并釋放某些促炎因子（如一氧化氮、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）），這些因子進(jìn)一步加劇組織損傷并導(dǎo)致細(xì)胞死亡（Wojtera et al.,2005）。Hu等（2007）近期報(bào)道，H?S通過(guò)顯著減弱LPS刺激的膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮和TNF-α分泌，以濃度依賴性方式保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞免受LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。其機(jī)制似乎涉及抑制LPS誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化。

盡管有證據(jù)表明H?S對(duì)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，但迄今為止尚未開展關(guān)于H?S對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞群體保護(hù)作用的研究。多項(xiàng)研究證明谷胱甘肽（GSH）優(yōu)先定位于膠質(zhì)細(xì)胞（Slivka et al.,1987;Raps et al.,1989），膠質(zhì)細(xì)胞中平均細(xì)胞內(nèi)水平為4 mM，而神經(jīng)元中為2.5 mM（Rice and Russo-Menna,1998）。鑒于H?S在神經(jīng)元中增加GSH含量的作用，H?S可能對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮相似甚至更強(qiáng)的效應(yīng)以增強(qiáng)抗氧化性GSH。

生理功能

基于上述H?S的已知作用，其在腦中的潛在生理功能可能包括鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、LTP增強(qiáng)、氧化應(yīng)激抑制以及神經(jīng)傳遞調(diào)控（圖2）。