研究意義：本項突破性研究揭示了乳酸在大腦中的雙重角色：正常狀態(tài)下，它是維持神經(jīng)信號傳遞和記憶形成的“能量快遞員”；但在癲癇患者腦中，它卻成了維持病態(tài)放電的“幫兇”?？茖W家通過抑制乳酸轉運蛋白發(fā)現(xiàn)，健康腦組織會因能量短缺而降低神經(jīng)活動效率，而癲癇腦組織中的異常放電頻率卻顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)不僅解開了大腦能量代謝的關鍵謎題，更指向了治療耐藥性癲癇的新靶點——通過阻斷乳酸轉運，或可開發(fā)出副作用更小的抗癲癇療法。

核心機制解讀

乳酸的“天使與魔鬼”雙重身份

健康大腦中的乳酸

就像快遞員在細胞間穿梭，乳酸通過單羧酸轉運體（MCT）從星形膠質細胞輸送給神經(jīng)元（圖1）。當研究人員用抑制劑4-CIN阻斷這條通路時，發(fā)現(xiàn)：

能量危機：神經(jīng)突觸傳遞效率下降38%，恢復細胞內(nèi)外離子平衡的速度延緩2倍

警報系統(tǒng)啟動：能量敏感型鉀通道（KATP）因ATP短缺而開啟，主動抑制神經(jīng)興奮性

代謝代償：細胞啟動備用能量通路，線粒體復合體II活性異常升高

癲癇大腦的異常代謝

癲癇腦組織存在獨特的“乳酸陷阱”：

血管上的轉運體MCT1減少→乳酸無法排出腦組織

星形膠質細胞上的MCT4增多→更多乳酸堆積在細胞間隙

病理結果：乳酸濃度升高本應抑制神經(jīng)活動（通過酸性環(huán)境），但實際卻持續(xù)喂養(yǎng)癲癇放電

關鍵轉折點發(fā)現(xiàn)

當用藥物阻斷乳酸轉運時：

健康腦組織：神經(jīng)活動受抑制（驗證乳酸的正常供能作用）

癲癇腦組織：癲癇樣放電頻率直降66%，持續(xù)時間縮短50%

核心機制：能量短缺激活腺苷A1受體，天然抑制癲癇放電

Unisense微電極實驗操作流程

大腦缺氧信號的精準捕捉者

實驗設備核心

Clark式氧敏感微電極（Unisense，Denmark）

尖端直徑：10微米（約頭發(fā)絲的1/8）

檢測精度：可測量0.5 mmHg氧分壓變化

操作流程

電極校準（圖1）

將電極依次浸入0%、50%、95%氧飽和的人工腦脊液

建立電流信號與氧分壓的對應曲線

圖1：電極校準示意圖，"Clark式微電極在0%、50%、95%氧飽和溶液中的校準曲線，確保組織檢測前信號線性穩(wěn)定"

腦片檢測

將大鼠海馬/人腦切片置于恒溫灌流槽

微電極垂直插入CA3椎體神經(jīng)元層

電刺激神經(jīng)通路時，實時記錄組織耗氧波動

關鍵發(fā)現(xiàn)（圖2）

"當阻斷乳酸轉運后，刺激引發(fā)的耗氧峰下降20%，基線氧分壓升高12.7%，證明神經(jīng)元正減少'燃料'消耗"

圖2：乳酸抑制的耗氧效應，"4-CIN處理組（紅色）較對照組（黑色）的耗氧幅度降低，基線氧分壓升高，*p<0.001"

總結

本研究揭示癲癇腦組織中病理性乳酸累積通過單羧酸轉運體（MCT4）維持異常放電的惡性循環(huán)機制，低濃度乳酸（1.8±0.3 mM，經(jīng)Unisense微電極系統(tǒng)精確測定）在激活腺苷A1受體的同時抑制能量代償通路，驅動癲癇風暴形成。Unisense氧敏感微電極憑借其10微米級空間分辨率與毫秒級時間精度，首次捕捉到乳酸轉運抑制后耗氧峰降低20%（動物模型）至30%（人源組織）的關鍵代謝證據(jù)，并同步驗證氧分壓恢復速率提升2.1倍的代償效應，為解析乳酸雙向調(diào)控機制提供了不可替代的動態(tài)監(jiān)測窗口。研究同時發(fā)現(xiàn)鈣非依賴途徑——乳酸阻斷通過KATP通道激活實現(xiàn)自主抗癲癇效應，這一現(xiàn)象與MCT4介導的星形膠質細胞-神經(jīng)元乳酸穿梭形成病理能量引擎的矛盾現(xiàn)象，凸顯濃度閾值效應的關鍵作用。未來需借助Unisense梯度測量技術繪制"乳酸濃度-放電頻率"劑量曲線，并開發(fā)多參數(shù)微電極陣列同步監(jiān)測乳酸/氧/pH的動態(tài)耦合關系，以破解代謝風暴的時空傳播路徑；尤其在新型MCT抑制劑臨床試驗中植入微電極實時評估代謝重塑效應，將為閉環(huán)治療提供理論錨點。當微電極的探針成為代謝顯微鏡，乳酸在癲癇中的雙面調(diào)控密碼終顯形于濃度梯度毫厘之變——這把開啟精準干預的鑰匙，正藏在病理與生理的臨界波動之間。