討論

目前，人們普遍認為，血管網(wǎng)絡的發(fā)展為腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移提供了營養(yǎng)和氧氣。基于這一概念，抗血管生成療法是高效抗腫瘤治療的關鍵方法。近幾年來，有關新型抗血管生成療法的研究層出不窮。然而，一些研究表明，以抑制血管生成為目的的單一療法在抑制腫瘤方面效果不佳。重要的是，抗血管生成療法的療效受到限制，因為它們在血管生成中起著重要作用，就像用血管內皮生長因子A抑制劑貝伐單抗治療腫瘤一樣。當腫瘤擁有異常的血管網(wǎng)絡時，腫瘤細胞對化療的敏感性就會降低。盡管存在這些缺點，臨床前和臨床研究表明，在癌癥治療中，抗血管生成療法與化療聯(lián)合使用比單一抗血管生成療法更有效。在本研究中，我們的數(shù)據(jù)也證實，與單一療法相比，聯(lián)合療法具有抗腫瘤治療的優(yōu)勢。然而，盡管有這些研究結果，由抗血管生成藥物和化療藥物組成的聯(lián)合療法的最佳給藥方案仍未完全闡明。

與之前的研究一致，本研究表明，無論是從腫瘤體積還是腫瘤重量來看，Endostar單藥治療都不能有效抑制腫瘤生長。相比之下，Endostar和吉西他濱的聯(lián)合療法能明顯抑制腫瘤的生長。該療法的積極效果還通過18F-FDG PET/CT成像進行了評估。18F-FDG是葡萄糖的一種類似物，可用于觀察葡萄糖代謝，因此被廣泛用作PET成像的功能性分子生物標記物。眾所周知，許多生物活動都需要能量，而能量是細胞正常新陳代謝的必要條件。與正常細胞不同，腫瘤細胞使用的大部分能量依賴于糖代謝途徑介導的糖酵解，而不是有氧氧化。因此，抑制增殖會削弱糖代謝。重要的是，較高的FDG攝取反映了快速的糖代謝，而較低的FDG攝取則意味著糖代謝的減少。因此，在臨床上使用放射性示蹤劑18F-FDG PET/CT是預測腫瘤惡性程度的重要方法。我們的數(shù)據(jù)表明，與Endostar單藥治療相比，聯(lián)合治療導致的FDG攝取較慢，這表明Endostar與化療聯(lián)合治療可增強其抗腫瘤效果。此外，還對各治療組的心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟進行了H&E染色顯微評估(圖8)。值得注意的是，這些器官未發(fā)現(xiàn)明顯的形態(tài)學變化，這表明所采用的聯(lián)合療法對正常組織沒有明顯的不良影響。

Endostar與化療聯(lián)合療法增強抗腫瘤效果的現(xiàn)象與腫瘤血管正?；淖兓嘘P。如前所述，抗血管生成治療可導致腫瘤血管功能和結構正?；?。因此，正?；啄?如周細胞)增加，從而加強了向腫瘤內的藥物輸送。周細胞是成熟微血管的一個關鍵特征，如使內皮更緊密地接觸和增強血管的穩(wěn)定性。使用α-SMA評估了周細胞，α-SMA是血管成熟度和功能的標志。本研究表明，與對照組或僅使用吉西他濱的治療組相比，聯(lián)合使用Endostar和吉西他濱會導致更多的周細胞。這些結果表明，Endostar治療可增加成熟血管的數(shù)量，并使腫瘤血管的功能恢復正常。因此，與單藥治療相比，抗腫瘤效果得到了增強。缺氧在實體瘤中很常見，會影響腫瘤對放療和化療的敏感性。先前的一項研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成療法可改善缺氧狀況。在我們的研究中，Endostar單藥和三種聯(lián)合療法都能在治療的第5天和第10天引起更高的氧分壓，這表明Endostar改善了缺氧狀況，提高了化療的抗腫瘤效率。

Peng等人發(fā)現(xiàn)，在人鼻咽癌(NPC)細胞系CNE-2(CNE-2 NPC)異種移植物中使用Endostar治療5-7天后，或在5-8FNPC異種移植物中使用Endostar治療3-5天后，放療效果有所改善。相反，我們發(fā)現(xiàn)ES+GEM組在治療15天后腫瘤體積最小，F(xiàn)DG攝取最慢。這些結果表明，與連續(xù)給藥相比，Endostar與吉西他濱同時給藥是最佳的聯(lián)合療法。此外，根據(jù)Huang等人的研究，與單獨使用每種藥物治療相比，使用紫杉醇化療后再使用Endostar治療也會產(chǎn)生協(xié)同效應。然而，在我們的研究中，ES+GEM組的抗腫瘤效果比ES/GEM組或GEM/ES組更強。我們推測這一現(xiàn)象可能是由于血管內皮生長因子通路的調節(jié)所致。

血管內皮生長因子信號在血管生成中起著至關重要的作用。多項研究表明，化療后血管內皮生長因子的表達增強。也有報道稱，化療藥物可抑制血管內皮生長因子的表達，而這些藥物也可能誘導血管生成。Endostar是一種抗血管生成藥物，但其作用機制尚不完全清楚。此外，吉西他濱在治療早期可抑制血管內皮生長因子的表達，但長期治療會增加血管內皮生長因子的表達。在我們的研究中，與對照組相比，單用吉西他濱治療在治療結束時對血管內皮生長因子的表達無明顯影響。有趣的是，吉西他濱與Endostar聯(lián)合用藥可同時顯著降低血管內皮生長因子的表達。這表明Endostar有可能下調血管內皮生長因子的表達，這與Li等人之前的研究一致。此外，當Endostar與吉西他濱同時給藥時，對血管內皮生長因子的抑制作用會增強。

吉西他濱作為一種細胞毒性藥物，主要作用于處于S期的腫瘤細胞。在本研究中，我們也觀察到吉西他濱治療后細胞周期停滯在S期。因此，細胞周期被阻滯，腫瘤細胞無法完成增殖。有趣的是，我們的研究表明，Endostar治療后有更多的細胞處于G0/G1期，Endostar可能會影響細胞周期的分布。Xu及其同事也報告了這一發(fā)現(xiàn)。當同時接受Endostar和吉西他濱聯(lián)合治療時，處于G0/G1期和S期的細胞比例都急劇增加。我們的數(shù)據(jù)表明，同時使用Endostar和吉西他濱可調節(jié)細胞周期的不同階段，從而產(chǎn)生相加效應。此外，它還表明，在同時使用這兩種藥物的情況下，吉西他濱也可能誘導細胞周期停滯在G0/G1期。

總結

總之，我們的研究表明，Endostar和吉西他濱同時治療可發(fā)揮抗腫瘤療法的協(xié)同效應。盡管如此，我們的數(shù)據(jù)并未證實Endostar與吉西他濱聯(lián)合治療的最佳時間窗。Du等人報告說，較低劑量的Endostar(10毫克/千克)與順鉑同時給藥會比單獨給藥產(chǎn)生協(xié)同效應，而在Li等人發(fā)表的一項研究中，觀察到的協(xié)同治療效果是在使用20毫克/千克劑量的Endostar后再使用順鉑治療。因此，我們推測這個時間窗可能與Endostar的劑量有關。需要進一步研究探討不同劑量的Endostar單獨使用或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時的最佳時間窗。此外，還需要研究這些化療組合的積極效果，以及哪些患者可能從這些治療中獲益最多。